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Jessica Day (Zooey Deschanel) zieht nach einer sehr schwierigen Trennung mit drei Jungs zusammen, die alle Single sind. Vielleicht ein wenig naiv glaubt die forsche Jess noch an das Gute im Menschen, auch wenn ihr das Leben zuletzt nicht gut mitgespielt hat. Während sie bisher eher Frauen als beste Freunde hatte, muss sie sich nun mit der neuen Situation, dass sie von Männern umgeben ist, anfreunden. Nick (Jake M. Johnson), Schmidt (Max Greenfield) und Coach (Damon Wayans) machen es ihr dabei nicht immer ganz einfach. Die beste Freundin von Jess, Cece (Hannah Simone) – ein sehr zynisches Model – gibt manchmal sinnvolle, manchmal nicht so sinnvolle Ratschläge. Gemeinsam werden die fünf ungleichen Endzwanziger zu einer Schicksalsgemeinschaft, die Züge einer dysfunktionalen Familie hat. Ab der zweiten Folge zieht statt Coach der überhaupt nicht erfolgreiche Basketballer Winston (Lamorne Morris) ein.